2020年12月28日，国家医保局召开“2020年国家医保药品目录调整新闻发布会”。通过本次医保目录调整，共119种药品被新增进入目录，其中与乳腺癌治疗相关的药物包括：氟维司群、伊尼妥单抗、地舒单抗、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体等。

 

本期，我们将向大家详述在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者中呼声最高的内分泌治疗药物——氟维司群。

 

01、没有听说过氟维司群？
它可是“大佬”，轻易不露面！

 

氟维司群属于乳腺癌内分泌治疗药物，一些激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者可能会表示疑问：我熟悉他莫昔芬（TAM）和芳香化酶抑制剂（AI），包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等都知道，可氟维司群是啥？好像没听过啊！

 

事实上，以TAM为代表的选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）、AI和氟维司群，堪称目前乳腺癌内分泌治疗领域的“三大巨星”。

 

论资排辈，TAM和AI是长者，出道要比氟维司群早；但是论实力，氟维司群后来居上，这几年已凭借强大优势占据“带头大哥”的宝座。

 

如果你还没有听闻过氟维司群的大名，那是因为“大佬”人狠话不多，轻易不露面。对于常见的早期乳腺癌，由于内分泌治疗相对没有那么复杂，通常派TAM和AI就能搞定。

 

◎ 点击下方链接，可查看早期乳腺癌内分泌治疗的相关知识。
《医生专栏|朱李玲：带你了解乳腺癌的内分泌治疗》

 

而对于“激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗”，由于治疗相对复杂、难度有所提高，单凭TAM和AI很难胜任，所以这时候，就得仰仗大哥氟维司群亲自出马了（如下图）。

 

注：图表节选自《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020》

 

注意，图表中的方案适用于绝经后的HR+晚期乳腺癌患者。

 

对于绝经前HR+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗策略“可采取有效的卵巢功能抑制手段，如药物卵巢功能抑制：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林，或卵巢手术切除随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南。”

 

02、HR+晚期乳腺癌内分泌治疗药物中，氟维司群优势何在？

 

氟维司群卓越的疗效优势，已被国内外多项大型医学试验和研究所证实。作为HR+晚期乳腺癌的一线内分泌治疗推荐用药，氟维司群大大延长了患者的无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS），可给患者带来更多的生存获益。

 

对此，我们可以从氟维司群独特的作用机制来解释。

 

最早，氟维司群于本世纪初问世的时候，人们将它与他莫昔芬、托瑞米芬一起，归类为选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）。

 

随着研究的深入，人们逐渐发现，氟维司群的作用机制，不全然与另外两种SERM类药物相同。

 

以我们最熟悉的他莫昔芬为例，身为SERM中的老前辈，他莫昔芬早在1995年就被应用于HR+乳腺癌患者的内分泌治疗中。它的主要机制是通过与雌激素竞争性结合ER（雌激素受体），起到抑制雌激素的作用。

 

注意，该作用的医学术语叫做“拮抗”，与之相对应的，叫做“激动”——当他莫昔芬不向乳腺癌细胞作战，而是针对其他疾病，例如以子宫或骨骼等为目标时，它反而能与这些组织上的雌激素受体相结合，促进细胞生长，发挥类似雌激素的作用。

 

正是由于他莫昔芬能根据不同的雌激素受体，选择性发挥“拮抗剂”与“激动剂”的双重作用，所以我们称它为“选择性雌激素受体调节剂（SERM）”。

 

讲了这么多，跟氟维司群有什么关系呢？

 

原来，不同于他莫昔芬的双重作用，氟维司群对ER（雌激素受体）的调节作用是单向的——只“拮抗”，不“激动”。

 

氟维司群独特的分子结构，一方面使得它对ER（雌激素受体）拥有高达89%的亲和力，能发挥更强大的“拮抗”作用（相比之下，他莫昔芬的亲和力仅为2.5%）。另一方面，氟维司群除了像他莫昔芬一样，能阻断ER-α中的转录激活区-2（AF-2）外，它还能同时阻断配体结合区域（LBD）和转录激活区-1（AF-1），从而彻底阻断ER转录，是ER的完全阻断剂。

 

注意，上面标颜色的句子，你可能看不懂。但没关系，我们简单点打个比方，就是说氟维司群除了能“冒充”雌激素，以假乱真去和ER（雌激素受体）“搞对象”，把它带跑带偏；还能同时“收买”ER（雌激素受体）的“得力干将”，一举“断掉”它的“生产链”。

 

如此一来，ER（雌激素受体）的表达水平就会显著下降，从而制约乳腺癌细胞的生长。

 

基于此，为了与他莫昔芬、托瑞米芬等做区分，后来，人们把氟维司群从SERM中单独拎出来，并根据其特有的作用机制，将它定义为“选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Down-regulation，SERD）”。

 

03、千呼万唤回医保，氟维司群给内分泌治疗带来新希望！

 

身为第一代选择性雌激素受体下调剂（SERD），氟维司群于本世纪初问世。2002年，阿斯利康的原研药氟维司群注射液获得FDA批准上市，用于未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展的HR阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。

 

2010年，氟维司群进入中国市场，当时的市场销售价格为在 5458.99 元/支（注射液5ml：0.25g）。由于每28天要注射一次（每次两支，共500mg），且首次使用还需在第15天时增加1次500mg的剂量给药，所以可想而知，如果不被纳入医保，这对患者而言将是一笔多么大的开支！
打氟维司群，两边屁股要同甘共苦！

氟维司群的用法是臀部缓慢肌注，一次500mg，两边各一针。

 

你知道为何两边的屁股要同甘共苦吗？

 

其实，最早在氟维司群刚出道时，每次是使用250mg的剂量，其疗效与AI相当。但基础研究数据表明，氟维司群的作用呈剂量依赖性，也就是说，提高氟维司群的剂量可以达到更好的疗效。随后，开展了一项500mg氟维司群与AI头对头的比较FALCON研究，结果证实，500mg氟维司群有更好的PFS和OS。

 

所以目前，临床都是使用500mg的剂量。

 

2017年，经由国家医保局的谈判，氟维司群降价43%进入国家乙类医保目录，医保支付标准降为2400元/支（注射液5ml：0.25g），2019年氟维司群价格再次调整，降价为4612/盒（一盒两支）。

 

但遗憾的是，好景不长，2020年由于医保政策调整，氟维司群在下半年被移出医保目录。消息一出，遭到了不少医护工作者和广大HR+ 晚期乳腺癌患者及家属们强烈的反对意见，坊间一片哗然。

 

好在同年8月，国家医保局对该药生产企业重新进行谈判，于是这才有了开篇所公布的好消息。据悉，新版全国医保目录将于2021年3月1日起，在全国范围内正式启用。

 

与此同时，医学不断进步，科学家也正致力于第二代、第三代选择性雌激素受体下调剂（SERD）的研发，以改善目前氟维司群口服生物利用度低，必须肌肉注射给药，且需要低温（2~8℃）保存的缺陷。

 

未来可期，且让我们拭目以待！

 

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康倩|撰文
丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核
刘乔宁|排版