小叶在确诊了“左乳浸润性导管癌”，完成了左乳乳腺癌改良根治术后，从医生的口中得知：自己患的是HER2阳性乳腺癌！

 

起初，在听到这个消息的时候，小叶担心HER2阳性乳腺癌是一种很“难搞”的乳腺癌类型，但医生告诉小叶：目前有专门针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物，HER2阳性乳腺癌并不可怕！小叶这才稍稍心安了点。

 

随后，医生向小叶介绍起HER2阳性乳腺癌的靶向治疗来。

 

靶向治疗，为“精准”而生

 

先问大家一个问题：打靶要怎么做，才能打得精准？很多人可能会说：“打靶技术好、瞄得准，自然就能打中！”

 

No！No！你们忽略了重要的一点——“靶心”！设想，如果靶上没有标记出靶心，那么技术再好的人，也不知道该瞄准哪个地方，“精准”自然也就无从说起了！所以，要想打靶打得准，首先需要有“靶心”，其次才是“瞄得准”！靶向治疗也是如此，先确定靶心，再瞄准射击！
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在上一篇科普文章中，我们为大家揭开了HER2的真面目，揭露了HER2是如何帮助癌细胞不断扩张它的“恶势力”。而早在1987年，加州大学洛杉矶分校医学院的Slamon Dennis团队就发现：HER2阳性乳腺癌患者癌细胞上的HER2数量，是正常标准的100倍！（不了解的读者，点这里即可直接阅读）

 

这也就是说：HER2阳性乳腺癌最大的危害在于其HER2的过度表达！想要治疗HER2阳性乳腺癌，就要从HER2下手。

 

事实上，由于HER2在癌细胞上过度表达，其数量明显大于正常细胞，所以，当我们针对性地抑制HER2的功能时，不会对癌细胞之外的正常细胞造成严重影响。

 

如此一来，HER2真可谓是治疗HER2阳性乳腺癌的“最佳靶心”！靶心确定了以后，我们就需要准备能瞄准靶心的“箭”了。

研究人员做了各种尝试，最终通过单克隆抗体制备技术，生产出了能瞄准HER2的“箭”——曲妥珠单抗，也就是我们常说的“赫赛汀”。曲妥珠单抗之所以能瞄准HER2，在于其能识别HER2细胞膜外的靶点——第4个功能域(D4)——并“牢牢”地与之相结合。曲妥珠单抗与癌细胞上的HER2结合之际，也就宣告着曲妥珠单抗与癌细胞之间的战役正式打响！

 

曲妥珠单抗VS癌细胞

 

战鼓雷鸣，曲妥珠单抗拿出了自己的看家本领，施展出了自己的三记“组合拳”，给了癌细胞重重的打击。

 

第一拳 激活抗体介导的细胞毒作用

曲妥珠单抗实质上是一种抗体，在与癌细胞上的HER2结合后，曲妥珠单抗会“释放信号”，通知自然杀伤细胞到“此处”汇合，然后与之联手，共同激活抗体介导的细胞毒作用（ADCC），杀伤癌细胞。

 

第二拳 切断信号传导

HER2形成二聚体后，会激活细胞内的PI3K/Akt、MAPK信号通路，给癌细胞的指挥中心——“细胞核”传达指令，调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡，进而帮助癌细胞扩张其“恶势力”！在该信号的传导过程中，曲妥珠单抗能“临门一脚”，有效阻断PI3K/Akt信号通路，从而减少癌细胞的增殖。

 

研究发现：曲妥珠单抗的这一作用主要是通过增强抑癌基因PTEN的磷酸酶的活性，抑制PI3K信号通路的传导来实现的。

 

第三拳 抑制血管的形成

血管内皮生长因子是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能促进血管内皮细胞的迁移、增殖和血管的形成。血管作为肿瘤的“营养专线”，肩负着为癌细胞输送营养物质的重任。

 

曲妥珠单抗能抑制血管内皮生长因子的生成，从而抑制血管的形成。此举无异于“断”了癌细胞的“食粮”，以致癌细胞最终只能被活活地饿死！

 

在曲妥珠单抗的拳拳攻击下，癌细胞被逐渐消灭，肿瘤“溃不成军”， HER2阳性乳腺癌患者的病情逐渐获得改善！

 

曲妥珠单抗的孪生兄弟

 

科研专家在研究HER-2的过程中，发现部分患者在使用了曲妥珠单抗之后，仍然会出现短期复发转移的情况。

专家们发现：在曲妥珠单抗将Her-2这个大门被封死之后，癌细胞会打开Her-1/Her-3/Her-4这些小门，继续发挥作用。

基于这一发现，科研专家们尝试研究新的药物，来堵住Her-1/Her-3/Her-4这些小门，提高靶向治疗的效果！而曲妥珠单抗的孪生兄弟——帕托珠单抗就此问世。

 

要堵门就不能单枪匹马，所以，帕托珠单抗自问世起，就是跟他的哥哥一起出现在“战场”上，这就是大名鼎鼎的双靶治疗。接受双靶新辅助治疗的患者，比单用曲妥珠单抗的患者治疗效果更好。而对于新辅助治疗效果不是很满意的，辅以术后双靶的治疗，能为整体的疗效提供更加牢靠的保障。

 

靶向药物面世后，打破了HER2阳性乳腺癌的治疗困境，提高了HER2阳性乳腺癌的生存率，为广大病友姐妹们带来了福音！然而，在曲妥珠单抗的推广和应用中，当人们欣喜于曲妥珠单抗的疗效时，也发现了它存在着不良反应，其中被谈及最多的就是“心脏毒性”。

 

曲妥珠单抗&心脏毒性

 

曲妥珠单抗在临床上应用了一段时间后，有小部分人出现了诸如左心功能不全、心律不齐、心肌病变等心脏功能损伤的情况，严重者还会发展为充血性心力衰竭，甚至是死亡。

 

后来经研究发现：这一情况是曲妥珠单抗的心脏毒性引起的。

 

心脏毒性

是指药物引发的心肌细胞损伤的现象，其中包括Ⅰ型心脏毒性（心肌细胞的破坏不可逆）、Ⅱ型心脏毒性（心肌细胞的破坏可逆）这两种类型。

看到这里大家会疑惑：曲妥珠单抗是如何影响心脏功能的？这种影响严重吗？

 

我们都知道：曲妥珠单抗是通过抑制HER2来发挥作用的。

 

在人体中，像是心肌细胞这些正常的细胞上也含有少量的HER2，虽然其数量远少于癌细胞上HER2的量，但有时不可避免还是会被曲妥珠单抗结合。心肌细胞上的HER2与曲妥珠单抗结合后，其正常的功能便会受到抑制。

 

在单独使用曲妥珠单抗进行靶向治疗的人群中，发生心脏毒性的概率是6%-9%，这个几率相对来说还是比较低的。

 

除此以外，曲妥珠单抗引发的是Ⅱ型心脏毒性，其所造成的心脏功能损伤是短暂的、可逆的！绝大多数人在完成靶向治疗后，心脏功能可“恢复如初”，所以无需过于担心。在未来的复查“日历”上多多注意心脏彩超的情况，就能很好地提防可能出现的问题。

 

虽说如此，但我们最好还是采取一定的措施来避免心脏毒性的发生，让心脏少受点罪。

 

那么，我们该怎么做呢？

 

01、在开始应用曲妥珠单抗之前，配合医生完成基本的检查，如体格检查、心电图、超声心动图等，评估心脏功能。

 

出现下面这几种情况的话，医生一般不推荐使用曲妥珠单抗进行靶向治疗：

■ 充血性心力衰竭
■ 心律不齐（高风险）
■ 心绞痛（需要药物治疗）
■ 瓣膜疾病（临床明显）
■ 透壁性梗死（心电图证实）
■ 高血压（控制不佳）

 

一般曲妥珠单抗也不会与红药水（蒽环类化疗药）等有明显心脏毒性的药物共同使用

 

02、在使用曲妥珠单抗的过程中，要按照医生的医嘱定期用药，如果期间出现特殊情况无法按计划用药的话，建议提前跟医生进行沟通。

 

此外，每间隔3个月到医院监测一次心功能，评估用药后心脏的情况。（在这期间医生会根据你的实际情况，适当调整监测的频率。）

 

03、在靶向治疗结束后的2年内，建议每6个月回医院复测一次心功能。

 

看完这篇文章后，想必大家对曲妥珠单抗的作用机理应该都有了基本的认识，而关于曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中具体是怎么应用的？我们将在下期文章中为大家一一解答！

 

参考文献

[1].中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(12):993-1006.
[2]顾胜龙,赵蕊,应苗法,李明星.曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展[J].基础医学与临床,2018,38(05):722-726.
[3]汪霖,孟祥宁.人类表皮生长因子受体2阳性肿瘤靶向药物研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2016,30(03):266-270.

 

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刘乔宁|撰文
包浩世医生|审核
陈沐|排版
锐景创意|图源