上期给大家介绍了「HER-2阳性乳腺癌」，有细心的姐妹发现了文中提到了一个「HER-2低表达」，她不是很理解：在过去谈论乳腺癌的HER-2分型时，往往非阴即阳，为啥还来了个「低表达」？

 

 

 

什么是HER-2低表达？

 

HER-2低表达，即HER-2免疫组化1+，或2+且无HER-2扩增。

 

 

注：原位杂交检测（ISH）包含荧光原位杂交检测（FISH）和亮视野原位杂交检测（CISH和SISH），目前临床上常用的是FISH技术。

 

 

▲图1（病理报告示例）

 

 

▲图2（病理报告示例）

 

 

判断是否属于「HER-2低表达乳腺癌」，主要观察HER-2以及FISH两个指标。如上图病理报告所示，图1患者的HER-2为（1+），图2患者的HER-2（2+），FISH(-)，因此她们两位都属于「HER-2低表达乳腺癌」。

 

过去，根据肿瘤表面HER-2蛋白的多少，乳腺癌患者传统会被分为HER-2阳性和HER-2阴性两大类，而HER-2低表达会被诊断为HER-2阴性，但其肿瘤细胞表面也有着不同程度的HER-2蛋白表达。

 

 

 

而“HER-2低表达乳腺癌”没有被单独划分为乳腺癌的一种分子亚型，其主要原因是因为以曲妥珠单抗为代表的经典HER-2靶向药，在临床研究中对HER-2低表达乳腺癌患者并无明显疗效[1]。

 

但是现在情况变了！

 

随着近年来新型HER-2靶向治疗药物的研发，新型的抗体药物偶联物(ADC)出现了！它能通过其独特的药物作用机制杀伤HER-2低表达肿瘤细胞，从而产生治疗效果。目前也有越来越多的研究焦点转向HER-2低表达。

 

 

 

 

 

HER-2低表达乳腺癌的特点

HER-2低表达者在乳腺癌患者中占比较高，预估约有45%~55%的乳腺癌患者为HER-2低表达[2]。

 

 

 

依据现有临床实践及国内药物可及性，HER-2低表达患者的治疗方案基本和HER-2阴性患者相同。然而，二者临床病理学特征及分子分型等却有很大不同。

 

一项2021年发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志的HER-2低表达临床和分子特征的数据汇总分析显示，相对于HER-2阴性的患者，HER-2低表达的组织学分级和Ki-67更低，生物学行为更好，但是HER-2低表达患者对于新辅助化疗的敏感性要劣于HER-2阴性患者[3]。

 

但是多项回顾性研究分析HER-2低表达的预后意义，结果并不统一，因此，目前对于HER-2低表达患者的预后分析，仍在不断探索之中[4-6]。

 

 

 

 

 

 

 

治疗HER-2低表达乳腺癌的新型药物

治疗HER-2低表达乳腺癌的可能新型药物主要包括四类，分别是单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体、癌症疫苗。

 

 

 

其中，美国FDA已于2022年8月批准上市了第一个针对HER-2低表达肿瘤的新型抗体偶联药物——T-Dxd（DS-8201），用于不可切除或转移性HER-2低表达乳腺癌的成年患者，为HER-2低表达乳腺癌患者带来了一线新的曙光，关于T-Dxd（DS-8201），可以点击药物百科丨传说中的T-Dxd（DS-8201）到底厉害在哪里？了解。

 

另一个抗体偶联药物SYD985的临床试验数据显示：其对HER-2低表达乳腺癌患者显示出良好疗效[7]。

 

在中国，另一个抗体偶联药物维迪西妥单抗（RC48）也在早期研究展示出对HER-2低表达乳腺癌的治疗潜力，研究治疗局部晚期或转移性HER-2低表达乳腺癌的III期临床试验正在开展。

 

其他抗HER-2低表达乳腺癌的新型药物如下图所示[8]：

 

 

 

随着T-DXd的上市和更多药物的出现，可以预见，“HER-2低表达乳腺癌”将成为一种新的临床治疗亚型。

 

 

 

 

HER-2低表达乳腺癌的治疗方案

根据《HER-2低表达乳腺癌临床诊疗共识》（2022版），专家主要针对HER-2低表达晚期乳腺癌患者给出了几条治疗方案建议。

 

● 依据T-DXd在HER-2低表达晚期乳腺癌中的确切疗效，其可作为HER-2低表达患者的推荐治疗之一。HER-2低表达患者的初始治疗仍应基于分子分型进行治疗方案的选择。

 

● 对于HER-2低表达HR+不伴内脏危象的晚期乳腺癌患者，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，应基于患者的既往治疗、肿瘤负荷和生物标志物等选择后线治疗方案。

 

● 对于HER-2低表达HR+的内分泌难治性（经内分泌治疗失败或不适合内分泌治疗）且至少接受过1种化疗后的晚期乳腺癌患者，优选T-DXd治疗。

 

 

 

● HER-2低表达HR-晚期乳腺癌的治疗目前参照TNBC治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗及SG治疗等。对于一线治疗失败的患者，T-DXd可作为新的推荐方案之一。

 

 
 
总而言之，「HER-2低表达」的提出，对乳腺癌的精准医疗意义重大，我们有理由相信，随着对乳腺癌的不断深入的认识，科学家们会研究出越来越多的精准治疗药物，为乳腺癌患者来更大的福音。

 

 

 

工作者

编辑 | 林允夏子
审核 |罗思敏医生、尤秋婷医生
图源丨千库网

 

参考文献

[1]Fehrenbacher L, Cecchini RS, Geyer CE Jr, Rastogi P, Costantino JP, Atkins JN, Crown JP, Polikoff J, Boileau JF, Provencher L, Stokoe C, Moore TD, Robidoux A, Flynn PJ, Borges VF, Albain KS, Swain SM, Paik S, Mamounas EP, Wolmark N. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):444-453.
[2]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andrè F, Curigliano G. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
[3]Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer JU, Just M, Wimberger P, Forberger A, Tesch H, Jackisch C, Schmatloch S, Reinisch M, Solomayer EF, Schmitt WD, Hanusch C, Fasching PA, Lübbe K, Solbach C, Huober J, Rhiem K, Marmé F, Reimer T, Schmidt M, Sinn BV, Janni W, Stickeler E, Michel L, Stötzer O, Hahnen E, Furlanetto J, Seiler S, Nekljudova V, Untch M, Loibl S. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.
[4]Mutai R, Barkan T, Moore A, Sarfaty M, Shochat T, Yerushalmi R, Stemmer SM, Goldvaser H. Prognostic impact of HER2-low expression in hormone receptor positive early breast cancer. Breast. 2021 Dec;60:62-69.
[5]Dehghani M, Keshavarz P, Talei A, Akrami M, Tahmasebi S, Safaie A, Ghanbari M. The Effects of Low HER2/neu Expression on the Clinicopathological Characteristics of Triple-Negative Breast Cancer Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2020 Oct 1;21(10):3027-3032.
[6]Kim MH, Kim GM, Kim JH, Kim JY, Park HS, Park S, Cho YU, Park BW, Kim SI, Sohn J. Intermediate HER2 expression is associated with poor prognosis in estrogen receptor-positive breast cancer patients aged 55 years and older. Breast Cancer Res Treat. 2020 Feb;179(3):687-697.
[7]郭晴, 张剑. HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(2): 181-190
[8]中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1288-1295.

 

 

 

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