方医生专栏 | 乳腺癌卵巢功能抑制药物辅助治疗

乳癌专栏

时间：2022-01-20 浏览量：1460

前文中，我们介绍了第三代芳香化酶抑制剂（AI），它可以与芳香化酶结合，引起体内雌激素水平的降低。那么这期，我们延续关于雌激素的问题，详细讲解乳腺癌卵巢功能抑制药物辅助治疗。

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卵巢功能抑制（OFS）

卵巢功能抑制（OFS）是指通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素。

乳腺癌使用OFS的目的是通过降低体内以及癌组织中的雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的分裂增殖，从而达到控制乳腺癌的目的。

图片来源：cancer.gov

卵巢分泌雌激素受垂体产生的促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的调控，后者的产生又受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH，也称黄体生成素释放激素LHRH）的控制。

GnRH激动剂（GnRHa，也称LHRHa）可以与垂体细胞膜上相应受体结合，一方面可负反馈抑制下丘脑产生GnRH，另一方面又可直接抑制垂体FSH和LH分泌，使绝经前女性的雌激素水平下降到绝经后的水平。

# GnRHa 常见药物：戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。

现今，药物性OFS已成为绝经前ER阳性乳腺癌内分泌治疗的重要手段。接下来，我们从历史出发，一起回顾药物性OFS重要的辅助治疗临床研究。

OFS的临床研究

为比较戈舍瑞林与环磷酰胺和氨甲蝶呤加氟尿嘧啶（CMF）方案的疗效与安全性。

ZEBRA研究纳入1990-1996年共1614例淋巴结阳性绝经前早期乳腺癌患者，随机分成2组：

◎ 2年戈舍瑞林（3.6mg，每28天），6个疗程CMF（C：500mg/m²，第1、8天静脉滴注。

◎ 100 mg/m²，第1-14口服；M：40 mg/m²；F：600mg/m²，每28天为一个疗程）。

# 研究结果显示：对于ER阳性患者，两组的无病生存（DFS）和总生存（OS）无显著差异。

但对于ER阴性患者，戈舍瑞林组的DFS较CMF组差。戈舍瑞林组相比CMF组，在6个月内闭经的发生率（>95%对比58.6%）以及治疗结束后月经恢复率更高（3年后无月经率22.6%对比76.9%）。不良反应如恶心、呕吐、脱发等在CMF组更多见。

ZEBRA研究结果表明对于ER阳性淋巴结阳性的绝经前早期乳腺癌患者，戈舍瑞林与CMF化疗疗效相当，并戈舍瑞林耐受性更佳。

图片来源：Jonat W, et al. J Clin Oncol, 2002,20(24):4628-4635.

OFS+TAM的临床研究

进一步，为探索戈舍瑞林联合他莫昔芬（TAM）与标准化疗辅助治疗的疗效，Raimund Jakesz等人的ABCSG 5研究纳入了1990-1999年共1034例激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者，随机分成两组：

◎ 戈舍瑞林（3.6mg，每28天，3年）+5年TAM。

◎ 6个疗程CMF（C：600mg/m²；M：40 mg/m²；F：600mg/m²）。

Raimund Jakesz

图片来源：suzystoeckl.com

# 中位随访60个月结果显示：

戈舍瑞林+TAM组与CMF组的复发率分别为17.2%和20.8%，局部复发率分别为4.7%和8%，戈舍瑞林+TAM组的无复发率和无局部复发生存率均优于CMF组（P=0.037，P=0.015），OS也有相同的趋势（P=0.195）。

该试验表明在激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者的辅助治疗中，戈舍瑞林+TAM使用比CMF化疗更加有效。

2007年，英国Cuzick等人发表了一项对16项随机对照试验（包含上述ZEBRA和ABCSG 5两个研究）共11906患者的Meta分析，观察GnRHa治疗对绝经前早期乳腺癌患者复发和死亡的影响。

# 研究结果显示 #

激素受体阳性患者GnRHa单药（多数研究GnRHa为戈舍瑞林）与化疗的疗程获益相似，复发率（P=0.08）和复发后病死率（P=0.49）无显著降低。GnRHa+TAM联用则可降低复发率（P=0.02）以及复发后病死率（P=0.03）。GnRHa对激素受体阴性患者无效。

该研究进一步证实了GnRHa可用于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的治疗。

OFS+TAM与OFS+AI的临床研究

# 2014年Prudence Francis等人公布了SOFT研究的5年随访结果：

OFS+TAM对比TAM单药在总体人群没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，与TAM单药对比，OFS+芳香化酶抑制剂（AI）和OFS+TAM的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%，复发风险分别降低35%和22%；年龄<35岁亚组中，与TAM单药对比，OFS+AI和OFS+TAM的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%。