乳腺癌免疫治疗

什么是免疫治疗？
唤醒“体内的警察”

「让“免疫细胞”认出肿瘤」

      一个世纪前，Willim Coley首先报道了由细菌毒素引发的机体免疫反应可以诱发肿瘤缩小，从而开启了肿瘤免疫治疗学的研究。
 
      相较于手术、化疗、放疗等传统治疗的直接杀死、杀伤癌细胞，免疫治疗有着本质区别，它主要是通过激活人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。
 
      近年由于基础免疫学以及肿瘤生物学的飞速发展，使人们对免疫系统和肿瘤细胞之间相互作用的方式有了更深入的认识，免疫治疗也迎来了飞速发展。2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，获奖原因为发现“免疫检查点抑制癌症疗法”。
 
      免疫治疗被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术；正是基于其疗效和安全性的广阔前景，目前免疫治疗在国外获批了二十多个恶性肿瘤的适应症，例如：肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌等，已经成为恶性肿瘤的重要手段之一。
 
      目前应用在临床上的免疫结合点抑制因子主要有针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体，以及针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1抗体。
 
      目前在乳腺癌中广泛应用免疫治疗的主要是PD1/PD-L1抗体。下面我们来简单介绍下PD1/PD-L1抗体的作用机制：
其实正常人体在细胞复制过程中也会不断产生少量的肿瘤细胞，但人体免疫系统发挥了“警察”的作用，能及时识别并清除这些少量的“坏人”肿瘤细胞，通过产生大量细胞因子，如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、细胞毒性T细胞CTL维护人体和谐。

      但“警察”偶有松懈的时候，当免疫力下降，同时幸存的肿瘤细胞不断进化学会伪装，最终对机体免疫产生逃避，出现肉眼可见的肿瘤组织，癌症就此发生发展。上述肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用称为免疫编辑。

      其中T细胞是免疫系统“警察”的精锐部队，杀伤力惊人，执行任务前根据既往经验，上级给的指令就是：带了好人卡，也就是表达PD-L1的细胞都是自己人。T细胞也随身带着能识别PD-L1的类似查证装备——PD-1。PD1/PD-L1也被称为“免疫检查点”。

      但狡猾的肿瘤细胞学会了办假证，也随身带着PD-L1好人卡，使得T细胞无法进行识别。目前临床应用的PD-1抗体，主要作用于T细胞，相当于通知警察T细胞之前一条指令作废，有PD-L1不一定是自己人了，要重新“搜身”发现坏人及早解决。

      另一类PD-L1抗体相当于没收肿瘤细胞的PD-L1抗体，使坏人身份暴露，T细胞也能及时解决坏人。目前PD1与PD-L1在乳腺癌中都有不俗的疗效。

免疫治疗的“利”与“弊”
精准  低毒  长效

「长期获益的拖尾效应VS更小的毒副作用」

      化疗放疗实行的是“无差别杀伤”，在杀伤肿瘤细胞的同时会伤及正常组织细胞，因此有较明显的不良反应。

      靶向药物以精准治疗闻名，大大降低了不良反应，但靶向治疗通常只针对某一特定的靶点，类似于堵住了主干道，但癌细胞发现了别的通路就逐渐改道，使靶向治疗产生耐药性，失去疗效。

      免疫治疗有着截然不同的作用机制，安全性较高，在多种肿瘤中还有令人惊艳的疗效。因为免疫系统具有记忆性，当肿瘤细胞想要卷土重来时，就可以基于免疫记忆更快的杀伤肿瘤细胞，这就是免疫治疗的拖尾效应，一旦起效，长期获益。

      由于化疗能够募集肿瘤浸润淋巴细胞进入到肿瘤微环境，并且能够提高肿瘤的免疫原性，因此化疗联合免疫治疗被认为具有协同效应。

      美国前总统卡特也是免疫检查点抑制剂类药物的受益者，配合放疗化疗，卡特同时使用免疫治疗，使他曾经扩散的黑色素瘤得到消退，并且没有复发。

      既往乳腺癌中免疫治疗属于相对落后的状况。直到2018年发表的一项临床研究，使人们看到免疫治疗与化疗联合，可以大大提高晚期三阴型乳腺癌的生存时间（从15.5个月延长到25个月），重新点燃了乳腺癌免疫治疗从“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的希望。

      最新的临床研究也显示，在早期Her2阴性的乳腺癌患者，免疫治疗联合标准化疗也能够明显提高新辅助治疗疗效。三阴乳腺癌是乳腺癌中预后最差的一种亚型，恶性度高，这可能使免疫系统更容易将其识别，从而对免疫治疗产生更好的疗效。

      目前指南已经将免疫治疗推荐用于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌及高肿瘤突变负荷（TMB）乳腺癌，同时指出在早期三阴性乳腺癌中有良好的应用前景。也就是PD-L1高表达，以及TMB高的乳腺癌患者都可能是免疫治疗的获益人群。

免疫治疗的不良反应

全程管理 驶向健康

「肺炎  甲减  关节痛  皮肤反应」

      免疫相关不良反应定义为由调节T细胞活性所导致的免疫系统激活，引起的不良反应，可以累及全身各个系统。与化疗放疗杀伤细胞引起的不良反应有所不同。大多数免疫不良反应为轻-中度，免疫治疗引起的严重不良反应发生率约7-13%，远低于化疗（35-55%）。

      PD-1/PD-L1抑制剂常见不良反应为肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和皮肤反应，大部分不良反应都是可以恢复的。老年患者使用也具有相似的疗效，同时未发现毒性增加。

      免疫治疗不良反应管理的关键是早期识别和早期检测，做好患者教育。大多数不良事件可以通过暂停给药±皮质类固醇激素控制并且可以逆转。需要医生与患者在免疫治疗过程中保持密切沟通，及时发现不良反应。
 
      免疫治疗在2013年被《Science》杂志列为十大科学进展之首，为恶性肿瘤患者开辟了新的治疗道路。目前在乳腺癌中有大量临床研究正在开展，已有的一些研究结果比如IMPASSION130、KEYNOTE355、KEYNOTE522等已为我们带来巨大的希望，相信随着研究的进一步深入开展，必定能够使更多的患者从免疫治疗中获益良多。

参考文献

1、P. Schmid, S. Adams, H.S. Rugo, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:2108-21
2、National Comprehensive Cancer Network, 2020 v4.

撰文：丁林潇潇医生
编辑：包浩世医生
校对：陈怡医生 尤秋婷医生