张阿姨在纸上艰难而缓慢地签上自己的名字后，她有些失落：

我以前不是这样的，以前手很灵活，毛衣打得特别好，但自从化疗之后，手脚特别麻，变得很笨，这种感觉很难说清楚......

其实，在庞大乳腺癌的化疗人群中，出现类似症状的患者并不少见，但是各自的感受并不完全一致。

 

“ 拿东西的时候好像戴着手套和袜子，总感觉不自在，感觉也变得迟钝。”

“ 手脚又麻又痛，就像小针在刺皮肤，又像无数只蚂蚁在手掌脚底爬。”

“ 手脚皮肤发凉，有时脚像踩在冰块上一样冷，有时又像踩在棉花上一样没力，走路都怕摔跤。”

 

大家对这种症状的形容都不同，但在临床上有个统一专有名称——化疗相关周围神经病变（CIPN）。

 

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 01 CIPN

化疗相关周围神经病变（CIPN），也就是化疗后出现的神经系统损害症状，表现为四肢远端对称性的疼痛、麻木感和触觉异常，严重者可能累及四肢近端，伴有腱反射消失或运动失调。

 

通俗地说，CIPN的常见临床症状是——化疗后出现的手脚麻木、疼痛、感觉异常或者运动异常。

 

CIPN发生后，长期影响患者的生活质量，由于手脚感觉和运动的异常，严重的患者可能会出现肌张力下降、行动迟缓、走路不稳甚至不能行走的情况，明显增加患者发生跌倒和受伤的风险。

研究报告显示，有CIPN症状的女性跌倒的风险是没有CIPN症状女性的1.8到2.7倍，有CIPN症状的女性跌倒率为31.9%到41.5%。

为了区分周围神经毒性对人造成的影响的大小，目前常采用CTCAE分级法进行评估，分成以下5种级别：

 

 

 

如何评估“工具性日常生活活动”是否受到影响？

“工具性日常生活活动”是指人维持独立生活所必需的一些活动，根据神经科ADL量表标准，简单来说主要包括8项：使用电话、上街购物、做饭、做家务、洗衣服、服用药物、使用公交工具和理财。

*温馨提示：以上评估标准仅为参考，如出现相关症状，请及时至专科门诊咨询医生进行详细评估。

 

 

 02 几种导致CIPN的常见化疗药物

CIPN机制的研究虽已广泛开展，但到目前为止，化疗药物导致周围神经毒性的发病机制目前尚未完全清楚。

 

不同化疗药物导致周围神经毒性的作用机制和特点并不完全相同。

 

    铂类

铂类药物导致神经毒性的原因是，铂类药物影响背根神经节内细胞凋亡及抑制蛋白质合成，另外，奥沙利铂导致的急性神经系统毒性主要与累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道有关。

顺铂和卡铂一般无用药早期神经毒性，其神经毒性与累积剂量呈正相关性，成人顺铂的累积剂量达到400-700mg/m²时会出现感觉异常，早期表现为痛性感觉异常、麻木，随着累积剂量增加，会出现振动觉丧失、共济失调，甚至感觉缺失，一般停药3-6个月后其症状可以明显减轻和消失。

值得注意的是，铂类与紫杉类药物联合使用会增加3/4级周围神经毒性的风险。

 

    长春新碱

长春新碱所致神经毒性机制：主要机制是药物导致轴索微管蛋白的结构变化，引起外周神经轴索运输系统的损伤。另一种可能机制是药物导致细胞Ca2+平衡的调节异常，导致神经高度兴奋和神经胶质细胞功能的损害，引起神经病变。

长春瑞滨导致的神经毒性表现为手部和足部对称性刺痛，长期用药后可出现下肢无力，还有极少数患者可能因小肠麻痹引起便秘，但是麻痹性肠梗阻罕见。通常停药3个月后其症状可以明显减轻和消失。

 

    紫杉类

紫杉烷所致神经毒性机制：主要与微管结构紊乱、神经元和非神经元细胞的线粒体受损等因素密切相关。

紫杉类药物主要的神经毒性是外周感觉神经毒性，主要表现为手部和足部的麻木和刺痛等，化疗几个疗程后出现并进行性加重，高剂量时可在用药24-72小时后出现，运动和自主神经功能损伤的发生率相对较低。

通常CIPN症状在停药几个月后明显改善，绝大多数轻症及中症患者于停药后6个月后症状逐渐减轻、消失，极少数重症神经毒性且疼痛明显的患者，神经毒性的恢复时间较长。

# 常用的紫杉类药物主要为四种：紫杉醇注射液、多西他赛、脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇。不同紫杉类药物的CIPN发生率、缓解时间不相同。

◆ 紫杉醇外周神经毒性的总体发生率约57%-83%，约2%-33%的患者可能发生重度神经毒性。有研究发现高剂量（250mg/m²）紫杉醇引起的神经毒性，50%患者在停药后9个月内症状缓解。

◆ 多西他赛外周神经毒性与紫杉醇相似，约3%-14%的患者可能发生重度神经毒性。多西他赛引起的神经毒性平均恢复时间为9周。

◆ 白蛋白紫杉醇和脂质体紫杉醇由于特殊的药物载体，全身的毒副作用比紫杉醇更小，但是脂质体紫杉醇一过性感觉神经毒性的副反应发生率较紫杉醇高。白蛋白紫杉醇所致的CIPN发生率虽然与紫杉醇相似，但恢复更快。数据显示，白蛋白紫杉醇重度神经毒性的平均恢复时间为停药后22天。

 

 

    新型化疗药物

Ⅰ 艾立布林作为一种新型微管抑制型化疗药物，目前主要在晚期乳腺癌中使用。艾立布林周围神经毒性的总体发生率约32%，总体发生率比紫杉醇低，其中3/4级的发生率约7.4%。

艾立布林可以单药治疗，也可以联合其他化疗药物共同治疗。临床研究数据显示，在联合用药方案中，艾立布林联合组的神经毒性的发生率较低，严重神经毒性的患者更少，患者整体生活质量较高。

Ⅱ 优替德隆（UTD1）是新一代埃博霉素类似物，目前已应用于晚期乳腺癌的治疗。与埃博霉素类似，UTD1 主要的副作用也是神经毒性，但毒性相对较低，恢复较快。UTD1 的3级外周神经毒性发生率为 25.1%，但是未发生4级神经毒性；UTD1 神经毒性的平均恢复时间约 3周。

有数据显示，在使用多种药物治疗的患者中，CIPN 的总发病率约为30%-40%。不同的化疗药物所致CIPN的发生率有差异。

 

 

 

其中，紫杉醇、铂类、长春瑞滨等作为乳腺癌经典的化疗药物，是常见的可导致周围神经毒性的化疗药物。因此，CIPN在乳腺癌患者中发生率很高，约52%-93%。

 

乳腺癌化疗后外周神经毒性的发生率虽然比较高，但是神经毒性的症状不会一直持续，绝大多数患者的神经毒性症状是可控制且可恢复的。

当患者停止化疗后，随着时间的延长，CIPN的发生率逐渐下降；停止化疗1个月后，CIPN的发生率约60%；停止化疗6个月后，CIPN的发生率降至30%。

然而，面对如此高发的CIPN，有什么预防措施吗？如果真的出现这种情况，该如何治疗呢？我们下期分晓！

 

 

 

 

 

参考文献
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[2] ASCO癌症成人幸存者化疗诱发的外周神经病变预防与管理指南

[3] Bao T, Goloubeva O, Pelser C, et al. A pilot study of acupuncture in treating bortezomib-induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. Integr Cancer Ther. 2014; 13(5): 396-404.

[4] Lu, W., A. Giobbie‐Hurder, R.A. Freedman, et al., Acupuncture for Chemotherapy‐Induced Peripheral Neuropathy in Breast Cancer Survivors: A Randomized Controlled Pilot Trial. The oncologist, 2020. 25(4): p. 310.

[5] 紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识专家委员会．紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（3）：41-51．

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[7] Marta Seretny. PAIN. 155 (2014) 2461–2470.

 

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罗思敏医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版