书接上文，在揭开狼家族的秘密一篇科普文中，我们讲解了HER2靶向药物的基石“曲妥珠单抗和帕妥珠单抗”，这两种药物在很长的时间内给HER2阳性乳腺癌患者带来了生存获益。

 

但仍有不少患者最终出现疾病复发或进展，耐药的产生是主要原因之一。为了克服耐药，一些与曲妥珠单抗作用机制不同的小分子抑制剂应运而生！

 

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 01、靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

 

如曲妥珠和帕妥珠单抗类的靶点都在HER2细胞外部分，而TKI则可以作用于细胞内的酪氨酸激酶区，从而阻断HER2下游信号通路。

 

由于作用于不同的HER2位点，TKI药物可作为曲妥珠单抗失败后的治疗新选择。

 

 

←左：单抗类药物结构图    右：TKI药物（吡咯替尼）结构图→

 

 

# 区别在哪？ #

 

Ⅰ 小分子TKI，顾名思义其分子量（小于1000Da分子量）明显小于大分子单抗药物（大于10000Da分子量）。

 

Ⅱ 单抗药物因分子量大，一般采用注射的方式给药。其分子特异性更好（不易脱靶）和蛋白质的作用更强，故其靶向相关的副作用较TKI更小，单抗药物除了直接的抑制靶蛋白起抗肿瘤作用外，还可以激活免疫系统来杀伤肿瘤细胞。

 

Ⅲ TKI药物因其分子量小，大多可以口服应用，且其能够够穿过细胞膜直接作用于胞内靶点，组织渗透性更好，能部分透过血脑屏障，因此对于脑转移的治疗更具优势。

 

 

单抗类药物和TKI药物

在HER2阳性乳腺癌的不同作用机制

 

 

图源：Tinoco G, Warsch S, Glück S, et al. J Cancer. 2013;4(2):117-32.

 

 

02、TKI药物种类

 

目前上市的TKI药物包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼以及图卡替尼。

 

    拉帕替尼

 

拉帕替尼是一种口服的针对HER1及HER2双靶点的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。

 

■ 2007年FDA便批准拉帕替尼与卡培他滨联合用于既往接受过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌。在《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》中，对于HER2阳性乳腺癌患者的治疗，拉帕替尼联合卡培他滨是作为曲妥珠单抗治疗失败后的Ⅲ级推荐。

 

 

    吡咯替尼

 

吡咯替尼，是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，同时具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，值得骄傲的是，该药为我国自主研发的创新药。

 

■ PHOEBE试验显示对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，分别接受吡咯替尼加卡培他滨或拉帕替尼加卡培他滨治疗。

结果显示，吡咯替尼组的中位无进展生存期显著优于拉帕替尼组，从6.8个月延长到12.5个月，降低疾病进展风险61%。吡咯替尼联合卡培他滨也因此成为中国CSCO指南首推的曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌的I类推荐方案。

 

 

PHOEBE研究：PFS

 

 

    奈拉替尼

 

奈拉替尼也是一种口服的多靶点的不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。目前，奈拉替尼是中国乃至全球唯一用于HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗的TKI药物。证据主要是来源于ExteNET研究。

 

■ 研究5年的随访数据表明，患者在接受曲妥珠单抗治疗后，继续口服一年奈拉替尼进行强化辅助治疗，能够降低27%的复发风险。尤其是对于淋巴结阳性的患者（降低30%复发风险）/HR阳性患者（降低51%复发风险）或者新辅助non-pCR患者（降低40%复发风险）获益更加明显。

2022乳腺癌CSCO BC最新指南也更新了对奈拉替尼在HER2阳性早期乳腺癌辅助强化治疗的推荐，对于所有淋巴结阳性患者，无论辅助阶段是采用H单靶还是HP双靶治疗，都推荐序贯奈拉替尼作为唯一的强化治疗方案 (I/II级推荐)。对于新辅助治疗后non-pCR的患者，无论患者术前采用H单靶还是HP双靶治疗，推荐“HP后序贯奈拉替尼”为可选择治疗方案 (III级推荐)。

 

 

HER-2阳性乳腺癌辅助治疗—强化治疗

 

 

HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗

 

来源：2022 CSCO乳腺癌诊疗指南

 

    图卡替尼

图卡替尼（Tucatinib） 是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性。

 

■ HER2CLIMB试验数据表明，在晚期HER2阳性乳腺癌患者中，应用图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨对比曲妥珠单抗联合卡培他滨可使死亡风险降低34%。此外，图卡替尼显示出良好的针对脑转移病灶的活性，三药联合方案将脑转移患者的疾病进展或死亡的风险降低了52%。

2020年04月，美国FDA批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌患者。

 

不同 TKI 比较

 

*除图卡替尼的推荐来自于NCCN指南外，其余药物均来自2022 CSCO乳腺癌指南推荐

 

 

TKI药物的诞生给了曲妥珠单抗耐药或复发的HER2阳性乳腺癌患者带来了希望，但不管是单抗类或是TKI类药物的最大抗肿瘤活性是通过联合化疗实现的，其中的缘由可能是由于高增殖率的HER2过度表达的细胞对细胞毒性疗法具有更高的反应性以及HER2表达的异质性等。

 

新一代的抗体偶联药物（ADC）结合了抗体的靶向性和细胞毒药物的杀伤效应，对肿瘤细胞进行“靶向”杀伤，也因此被誉为“生物导弹”，更好地实现了高效低毒的抗肿瘤效应，为HER2靶向治疗带来新的希望。

 

 

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蔡阳阳医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版