近日，2020年东京奥运会落下帷幕，中国奥运健儿奋勇直前，争金夺银，再次书写了辉煌。

 

紧跟时事，这期我们来讲被称之为肿瘤界的“奥林匹克”——PARP抑制剂“奥拉帕利”。

 

 

在我们的主角“奥拉帕利”出场前，我们先来了解下PARP抑制剂的靶点BRCA基因。

 

 

 01、BRCA是什么？

 

 

乳腺癌易感基因(BRCA，breast cancer susceptibility gene)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。

 

BRCA1/2主要通过同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）途径参与DNA双链损伤修复。简单的说，BRCA基因就是DNA损伤修复的一个“修理工”。

 

当BRCA1/2基因发生了突变，就不能正常修复DNA复制过程中产生的错误，导致错误不断累积，细胞发生癌变。

 

而携带有BRCA基因突变的人群，患肿瘤的风险显著增高，尤其是乳腺癌和卵巢癌。病友们可以参考之前我们发布的文章。

 

→点击查看《乳腺癌|基因决定罹患乳腺癌？一文读懂BRCA1/2的基因密码》

 

 

 02、BRCA和PARP抑制剂之间有着怎样的渊源？

 

 

但细胞并不是只有BRCA这一个“修理工”。

 

PARP，全称为聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（polyADP-ribose polymerase），可以通过DNA单链损伤修复来维持细胞的正常运作，是DNA损伤修复的另一个“修理工”。

 

以BRCA为代表的HRR负责DNA的双链损伤修复，PARP负责单链碱基损伤修复，两者组成正常细胞DNA损伤修复的“双保险”机制。不论是其中任何一重保险被破坏了，另一重仍然可以继续工作，不会导致细胞死亡。

 

 

 

 03、为什么BRCA突变的乳腺癌患者可以应用PARP抑制剂？

 

 

对于BRCA突变的乳腺癌细胞而言，其HRR途径存在缺陷，一旦PARP被抑制，“双保险”彻底被破坏，癌细胞的DNA就无法修复了。这就是PARP抑制剂+BRCA 基因突变的“合成致死”效应。

 

PARP抑制剂作为一种靶向药对于具有BRCA突变的乳腺癌细胞可进行精准打击。

 

 

▲ PARP抑制剂的作用机制

 

 

哪些患者建议做BRCA基因检测呢？

 

杨雅平医生在下面这篇科普文中进行了非常详细的讲解，请病友们移步~

 

→点击查看《乳腺癌|要做BRCA基因检测吗？一文读懂乳腺癌的遗传风险管理》

 

我们主要来讲一讲

 

PARP抑制剂的“元老”

奥拉帕利的进击之路！

 

 

OlympiAD是第一个在BRCA突变晚期乳腺癌中开展的研究，推动了乳腺癌精准医疗的脚步，该研究对比了口服PARP抑制剂奥拉帕利与标准化疗。

 

2017年6月在医学顶流期刊《新英格兰医学杂志》上发表了结果。

 

相较于化疗组，奥拉帕利组表现更佳：

 

● 无进展生存期（PFS，肿瘤控制时间）延长达7.0个月（7.0 vs 4.0个月）；

● 疾病进展风险显著降低42% ；

● 客观缓解率（肿瘤明显缩小）达52%，显著高于化疗组（52% vs 23%）。

 

 

 

▲ 奥拉帕利组对比标准化疗组PFS

 

 

2018年1月12日， FDA正式批准奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗。

 

 

而PARP抑制剂并不止步于晚期乳腺癌患者，它同时向具有胚系gBRCA突变HER2-的早期乳腺癌发起了进攻。

 

 

OlympiA研究纳入了1836 例具有高危复发因素的gBRCA突变HER2阴性的早期乳腺癌患者，在手术和新辅助/辅助治疗后，1:1随机接受奥拉帕利单药或安慰剂治疗1年，中位随访2.5年，研究结果显示：

 

iDFS:无浸润性疾病生存 DDFS:无远处疾病生存 OS:总生存 HR:风险比率

▲ OlympiA研究者奥拉帕利组对比安慰剂组疗效

 

 

奥拉帕利将3年乳腺浸润性癌或死亡的风险降低了42%，远处疾病复发或死亡风险降低了43%。

 

 

2021年6月28日美国国家综合癌症网络（NCCN）将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。

 

 

根据OlympiA的优异结果，将 “对于高风险的早期HER2阴性乳腺癌伴胚系BRCA突变的患者，在接受新辅助/辅助化疗和局部治疗后，应接受一年的奥拉帕利辅助治疗” 写入了指南。

 

 

由此，开启了PARP抑制剂用于胚系BRCA突变乳腺癌辅助强化治疗的新篇章。

 

▲NCCN指南（2021.V5）中对奥拉帕利进行推荐

 

 

 

 04、奥拉帕利该怎么服用？

 

 

奥拉帕利片：300毫克口服，每天2次，连续服用。

 

  注：奥拉帕利现有片剂和胶囊（胶囊制剂尚未在中国申报上市）由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。

 

但药虽好，也要注意不良反应！

 

奥拉帕利药物的整体耐受性良好，常见的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐）、疲劳、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少及头痛等。

 

 

1~2级不良反应多发生在用药前3个月，3~4级不良反应发生率不高。建议患者在用药期间监测血常规，及时对不良反应进行干预。

 

 

 

 05、除了奥拉帕利外，还有哪些PARP抑制剂可以选择？

 

 

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）获批的 PARP 抑制剂包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和塔拉唑帕尼。

 

 

其中奥拉帕利及尼拉帕利获中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准。我国百济神州自主研发的 PARP 抑制剂帕米帕利胶囊也于2021年 5 月 7 日 NMPA 获批。

 

 

对于早期乳腺癌患者而言，复发转移就像一把悬于头顶的利剑。一旦从早期进展到晚期，生存质量便大大降低。

 

 

因此，降低高危患者的复发风险率是改善患者预后的重中之重。

 

 

大约5%的乳腺癌患者会携带gBRCA突变，而奥拉帕利有改善gBRCA突变早期乳腺癌预后的潜力，能给患者带来更多治愈的希望！

 

 

 

 

参考文献

[1]Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.

[2]Robson M, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.

 

 

本期奥拉帕利小科普，您有什么收获/心得吗？

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蔡阳阳医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版

千库网 NCCN指南|图源