乳腺癌基因决定罹患乳腺癌？一文读懂BRCA12的基因密码

 

1953年，DNA双螺旋结构被发现，成为20世纪最重要的科学发现之一。从此，人类对疾病本质的探索，逐渐进入了基因时代。

 

对于广大乳腺癌患者而言，基因并不是个陌生词汇。尤其BRCA1和BRCA2这两个基因，经常出现在与乳腺癌相关的文章报道中。

 

本期，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心的杨雅平医生将带领我们深入乳腺癌专业领域，为我们详解BRCA1和BRCA2的基因密码。

杨雅平
副主任医师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心

 

 癌症的发生，由基因所决定

 

是什么导致了癌症？

医学界一致认为，90%以上的人类肿瘤，都可以归因于环境因素，或与某些环境致癌因素相关。

 

目前，能引起人或动物肿瘤的化学物质被统称为化学致癌物，主要包括烷化剂类、多环芳烃类、芳香胺类、偶氮染料和亚硝基化合物等。

 

电离辐射、紫外线辐射和某些矿物纤维如石棉等，则是已经被明确证实的物理致癌物。

 

与此同时，还有生物致癌物，主要包括致癌性病毒［与人类肿瘤发生关系最为密切的是肝炎病毒（HBV）、EB病毒（EBV）和人乳头瘤病毒（HPV）］，以及一些细菌和寄生虫感染。

 

但，无论化学致癌物、物理致癌物，还是生物致癌物，都只是癌症的始动因素。

 

这些环境致癌因素必须通过与基因组DNA或蛋白质相互作用，造成基因结构和功能的改变，并引起细胞增殖和分化异常，才能启动肿瘤的发生。

 

也就是说，从本质层面来看，是基因组因素决定了个人对肿瘤的易感性。

 

 这些基因突变，与乳腺癌密切相关

 

人体基因的数量非常之庞大，它是如何与癌症相关联的呢？

我们知道，基因是染色体上一段特定的ATCG序列，携带着个人全部的遗传信息，而“五彩缤纷”的染色体则存在于每个细胞内。

 

细胞在生长或自我修复的过程中，会不断发生分裂。细胞每分裂一次，都要先复制染色体，然后把染色体中的遗传基因一分为二，平均分配给两个新细胞。

 

由于复制的工作量非常大——染色体上有31.6亿个碱基对，没错，细胞每分裂一次都要将这31.6个碱基对全部复制，所以，细胞偶尔也难免“开小差”，一旦分心走神搞错了，就会导致基因突变。

 

如果这些突变发生在关键位点，原本好端端的基因，就有可能突变成与癌症相关的基因，从而增加罹患癌症的风险。又或者，有些人天生就携带一些与癌症相关的基因突变，这些基因突变虽不直接导致癌症，但随着突变次数的不断累积，也会使癌症发生的概率剧增。

 

目前，科学家已经从人类浩瀚的基因中，发现了约一百多个和癌症直接相关的基因。

 

其中，以下数十种遗传易感基因就和乳腺癌的发生密切相关，我们按照相对风险的高低，对其进行了一个排列。

 

高风险
BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、STK11、CDH1

中风险
ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2、NF1、NBN

低风险
FGFR2、TOX3、MAP3K1、LSP1

未知风险
BARD1、RAD50、RAD51C/D、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2

 

所谓遗传易感，即是说，携带了这些基因突变的人群，天生就比正常人有着更高的乳腺癌发病风险。例如，上述高风险组基因突变的携带人群，发生乳腺癌的相对风险是正常人的10-20倍；中风险组，是正常人的2-4倍；低风险组在1.25-1.63倍左右；未知风险组，其风险暂不确定。

 

BRCA1/2
最常见的乳腺癌突变基因

 

在所有的乳腺癌患者中，遗传性乳腺癌患者占到了5%-10%。也就是说，这些患者携带有明确的遗传易感基因，发病可呈现家族聚集性。

 

其中，大概有40~60%的遗传性乳腺癌患者，突变的基因发生在BRCA1或BRCA2。

 

BRCA1和BRCA2，本是抑癌基因

BRCA1和BRCA2属于BRCA基因，它的英文全称是breast cancer susceptibility gene，中文翻译过来，就叫乳腺癌易感基因。

 

作为一种抑癌基因，BRCA1和BRCA2本来是“正派人士”，正常情况下，它们能够对抗癌症，是癌症的敌人。

 

具体来看，BRCA1和BRCA2能够调节细胞的增殖与分化，通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复，从而对可能导致肿瘤的异常细胞分裂起到抑制作用。

 

BRCA基因突变，增加患癌风险

倘若BRCA基因发生突变，影响了基因组的稳定性，就会导致细胞生长失控，甚至促进肿瘤形成。

研究数据表明，女性BRCA1基因突变携带者，70岁前发生乳腺癌累积风险为57.0%-60.0%；女性BCRA2基因突变携带者，70岁前发生乳腺癌累积风险为49.0%-55.0%。相较于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌发病风险提高了10-20倍。

 

不止是女性，男性同样可因BRCA1基因突变而罹患乳腺癌。文献报道，男性BRCA1、BRCA2基因突变携带者的70岁前乳腺癌累积风险分别为1.2%、6.8%。

 

值得一提的是，BRCA基因虽然被叫做乳腺癌易感基因，但那只是因为它最早被发现于乳腺癌患者的突变基因中。后续的研究证实，除了乳腺癌，BRCA基因的突变还会增加卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌、黑素瘤，及男性前列腺癌的发病风险。

 

是否具有遗传性？要看突变的类型

由于基因承载着人体全部的遗传信息，所以一些乳腺癌患者不免感到困惑和担忧：我的乳腺癌是遗传性的吗？我的小孩长大后，会不会也得乳腺癌？

 

事实上，无论是BRCA1还是BRCA2，基因突变都可以分为两种类型。

 

一种是胚系突变（gBRCAmut），指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变。这种突变是“先天的”，它会导致机体所有的细胞都带有突变，这种突变可以遗传给后代。

 

另一种是体细胞突变（sBRCAmut），指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变。这种突变是“后天的”，它多由各种环境致癌因素所导致，这种突变为非遗传性突变，不会遗传给后代。

 

怎样才能知道自己是胚系突变还是体系突变呢？这就需要我们去做乳腺癌遗传易感基因检测。

 

下一期，我们将专门给大家介绍乳腺癌遗传咨询和基因检测的相关知识，敬请期待！

 

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康倩|撰文
杨雅平医生 尤秋婷医生|审核
刘乔宁|排版
苏逢锡专科门诊部|图源