乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中，20%～30%的乳腺癌患者为HER-2阳性型。对于这类患者而言，有效的抗HER-2靶向治疗是降低复发转移风险和提高生存率的关键治疗手段。

 

 

目前，抗HER-2靶向治疗药物可分为两大类：抗体类大分子药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗等）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）。

 

 

目前我们临床中常用TKI药物为口服制剂，包括：拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼。

 

 

而TKI药物常见不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等。

 

 

腹泻是TKI药物最常见的不良反应，大部分患者会出现腹泻，部分患者可能因为腹泻导致药物减量甚至停药。

 

 

所以今天，我们就来聊聊TKI药物导致腹泻的相关问题

 

 

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 01

什么是腹泻？

 

 

腹泻的临床表现主要为大便性状改变和大便次数增多。大便性状改变表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。腹泻严重时，患者可出现重度脱水和中毒症状。

 

 

 

 

 

 

 02

TKI 药物所导致的腹泻

 

腹泻是TKI药物最为常见的不良反应，大多数患者服用拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼之后会出现腹泻，有的患者甚至会出现一天多达7至8次的腹泻。

 

 

虽然TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，但有研究显示，在肠道上皮细胞中，主要因TKI的靶向EGFR的作用或脱靶毒性最终导致了腹泻的发生。腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻。

 

 

研究数据显示，奈拉替尼、吡咯替尼相关腹泻的发生率高于拉帕替尼，吡咯替尼和奈拉替尼腹泻的整体发生率为90%以上。

 

 

看到这里，您或许不免有些担心——TKI药物的腹泻发生率这么高，这类药物还能放心使用吗？

 

 

答案当然是：可以使用！

 

 

# 数据显示：拉帕替尼的腹泻发生率为45-79.7%，3级及以上发生率为6-23.4%；奈拉替尼的腹泻发生率83.5-95.4%，3级及以上发生率为24-40%；吡咯替尼的腹泻发生率为87.5-98.4%，3级及以上为15.4-30.8%。

 

 

 

 

千万不要被腹泻总体发生率吓倒了，它其实是一个纸老虎，看着很唬人，其实并不可怕。

 

 

从数据中可以看到，虽然TKI药物很容易导致腹泻，但3级以上严重腹泻的发生率并不高。同时，TKI药物导致的腹泻是有自身的发展规律和特点的，了解了它的特点之后，可以较好的预防和控制。

 

 

 

 

TKI药物所致的腹泻特点

 

 

发生早

绝大多数腹泻在用药第1周至第1月内发生。

 

 

持续时间短

半数以上患者≥3级腹泻中位时间为2～5天。

 

 

长期发生率低

随着治疗时间延长，腹泻发生率显著下降，1个月后腹泻发生率大幅降低。

 

 

可预防

预防性止泻可以显著降低腹泻发生率。

 

 

 

 

 03

预防和治疗

 

绝大多数患者的腹泻发生在用药的第1月内，因此，第一个月的腹泻预防管理十分重要。

 

开始药物治疗前，详细告知医生既往胃肠道基础疾病的情况和前6周的排便情况；

 

 

    服药前的饮食调整

• 以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主；如果第一疗程服药后无≥３级腹泻，则可恢复正常均衡饮食；

• 患者出现严重腹泻（≥３级）时，应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物，避免饮酒；

• 注意避免TKI药物与西柚汁同服；

# 如果出现1-2级腹泻且可经口进食时，建议每天饮用1-1.5Ｌ 等渗液体。

# 如果出现≥３级腹泻时，可静脉补液，建议每天维持约2L 的液体摄入。

 

 

    药物预防性止泻

不同的TKI药物腹泻发生率不同，对腹泻的预防也有所差别。

 

拉帕替尼引起腹泻的发生率较低，可不用止泻药预防；奈拉替尼、吡咯替尼均可在首次给药时使用洛哌丁胺预防性止泻。

# CONTROL研究建议，接受奈拉替尼辅助治疗的患者在首剂给药时开始使用洛哌丁胺，持续2个疗程，调整用药频率将每日排便控制在1～2次，洛哌丁胺预防性使用56天，不会明显增加肠梗阻的发生率。

目前，虽然尚无关于对吡咯替尼导致腹泻进行初始预防的研究，但是对于合并胃肠道基础疾病、心脑血管疾病、糖尿病、行动不便、老龄等因素的患者，临床上通常也会建议患者在服用吡咯替尼前预防性止泻治疗。

 

吡咯替尼的初始预防方法可参考奈拉替尼。

 

在开始服用奈拉替尼、吡咯替尼时，使用易蒙停（洛哌丁胺）按以下用法用量预防腹泻 :

 

 

 

 

 

出现腹泻后的治疗 :

 

初始服用易蒙停2粒（4mg）预防性止泻，若仍出现腹泻，此后每次排解不成型大便后服用1粒（2mg），每日最高剂量为8粒（16mg），直至腹泻停止12小时以上。

 

若预防性使用洛哌丁胺后仍出现难以控制的腹泻，可考虑加用奥曲肽，或通过中断用药或减量来控制腹泻（具体的剂量调整，请到专科门诊咨询医生来决定）。

 

对于≥3级腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复治疗时，建议使用洛哌丁胺进行预防性治疗，预防时间为21天。

 

 

 

 

 

特别注意

 

 

#1

若感染性腹泻和非感染性腹泻合并出现中性粒细胞减少（≥3级）时，建议中断用药，及时至医院急诊或肿瘤专科进一步就诊。

 

 

#2

如出现腹泻伴并发症（如恶心（≥2级）、呕吐（≥2级）、低血压、肾衰、发热、脓毒症、3～4级中性粒细胞减少和脱水等症状）时，建议中断用药，请立即至医院急诊或肿瘤专科就诊。

 

简而言之，TKI药物导致的一般性腹泻可以通过调整饮食和应用止泻药物来控制，如果出现难以控制的严重腹泻及合并其他情况，请及时就医，避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。

 

 

 

 

 

 

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罗思敏医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版