抗雌激素药物——他莫昔芬的出现，是乳腺癌内分泌治疗的重大里程碑。

 

乳腺癌内分泌治疗已有100多年的历史，这也是激素受体阳性型患者治疗过程中不可或缺的重要环节。它的作用机制是通过各种途径降低雌激素水平或影响其发挥作用，抑制乳腺癌细胞的分裂增殖，从而达到控制乳腺癌的目的。

 

接下来，我们继续从历史出发，一起回顾抗雌激素药物——他莫昔芬的出现以及其重要的临床研究。

 

 

 

他莫昔芬

 

 

尽管从20世纪30年代即已开始使用内分泌药物治疗乳腺癌，但直到1967年，Jensen等发现乳腺癌中含有雌激素受体（ER），才使得乳腺癌内分泌治疗药物有了迅速的发展，开启了真正意义上的乳腺癌药物内分泌治疗。

 

他莫昔芬的主要作用机制是竞争性地与肿瘤细胞ER结合，从而阻止雌激素对肿瘤细胞生长和增殖的促进作用。

 

1966年，英国学者首先人工合成他莫昔芬。

 

1971年，他莫昔芬首次被应用于绝经后晚期乳腺癌，1978年获得美国 FDA 批准用于早期乳腺癌的辅助内分泌治疗研究。

 

 

他莫昔芬化学结构式

图片来源：chemsrc.com

 

 

治疗疗效的研究

 

 

# NATO研究纳入了1977-1981年共1285例早期乳腺癌术后患者，随机分成两组：他莫昔芬组（10mg，2年）和观察组。

 

在中位随访21个月的结果显示，服用他莫昔芬组与观察组相比，复发率明显降低（14%对比20.5%，P=0.01）。

 

1983年NATO发表的研究结果首次证实了他莫昔芬用于术后辅助治疗乳腺癌，可以降低复发率。

 

# 1977年1月Bernard Fisher等人开展了NSABP B-09试验，研究纳入了1891名乳腺癌根治术或改良根治术后、腋窝淋巴结阳性的患者，随机分成两组：

 

◎ 一组应用苯丙氨酸氮芥和氟尿嘧啶化疗

◎ 另一组除化疗外，同时服用他莫昔芬（20mg，2年）

 

1986年，NSABP 公布了5年的随访结果，结果显示服用他莫昔芬组的无病生存（DFS）显著提高，但总生存（OS）无显著变化。

 

同时发现，DFS和OS的提高与ER和孕激素受体（PR）的状态有关。同年，美国FDA批准他莫昔芬作为ER和(或)PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物。

 

1988年，早期乳腺癌研究协作组织（EBCTCG）汇总了61项临床研究共28896名患者的一项Meta分析结果显示，服用他莫昔芬组较不服用他莫昔芬组可显著降低死亡率。

 

上述研究均证实了乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效，奠定了他莫昔芬在乳腺癌术后辅助治疗的地位，但此时的研究对于他莫昔芬作为治疗的持续时间仍未明确。

 

 

5年治疗时程的研究

 

 

1998年，EBCTCG对55项临床研究共37000名患者进行Meta分析，其中30000例（18000例ER阳性，12000例未知ER状态）患者10年随访结果显示：

 

# 10年的随访结果显示 #

 

服用他莫昔芬治疗1年、2年和5年可减少复发的比例分别为21%、29%和47%，减少死亡的比例分别为12%、17%和26%，证实口服他莫昔芬2年的疗效优于1年，5年优于2年，治疗时间越长，疗效越显著。

 

该研究结果表明，对于ER阳性或ER未知者给与服用他莫昔芬治疗5年，可减少复发，延长总生存，并减少对侧乳腺癌的发生风险，并且疗效不受患者年龄、月经状态、淋巴结转移状态和是否接受化疗等因素影响。

 

2005年，EBCTCG汇总至1995年共194项乳腺癌全身辅助化疗和内分泌治疗的随机对照临床研究进行Meta分析，结果同样显示，对于ER阳性患者，5年他莫昔芬辅助治疗可降低乳腺癌每年死亡率31%，辅助治疗5年优于1-2年。

 

 

治疗时机的研究

 

 

为探索他莫昔芬的给药时机：与化疗同步或序贯。

 

Kathy Albain等人开展了SWOG-8814试验，研究入组了1989-1995年共1477例激素受体阳性、淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者，随机分为三组：

 

◎ 他莫昔芬单药组

◎ 环磷酰胺-多柔比星-氟尿嘧啶（CAF）化疗联合他莫昔芬组

◎ CAF化疗后序贯他莫昔芬组

 

2002年，研究公布了6年的DFS结果：序贯组相比联合组，DFS具有明显改善。

 

 

Kathy Albain

图片来源：magazine.wheaton.edu

 

这项研究奠定了化疗和内分泌治疗应序贯使用，2005年St.Gallen共识推荐化疗序贯内分泌治疗用于激素受体阳性性乳腺癌患者的辅助治疗；2007年NCCN指南中明确指出，在激素受体阳性型乳腺癌患者中，辅助化疗结束后序贯应用他莫昔芬可以降低患者的复发率以及死亡率。

 

图片来源：researchtopractice.com

 

 

在2009年《柳叶刀》杂志上，该SWOG-8814研究更新了中位随访9年的数据，其结果显示序贯组与联合组，两组间在DFS和OS均无显著差异。

 

之后的一系列研究都证实了化疗与内分泌治疗同时联用的可行性，但由于涉及的药物是新型内分泌药物，本文不予阐述。

 

尽管，并没有研究证据表明化疗序贯内分泌治疗优于同步，但目前国内外指南仍普遍推荐乳腺癌患者的辅助治疗采用化疗序贯内分泌治疗。

 

 

 结语

 

1896年，英国学者Beaton首次通过切除双侧卵巢治疗晚期乳腺癌，揭开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。

 

据今，内分泌治疗已经历了100多年的历史，已成为乳腺癌全身治疗的重要方法之一。他莫昔芬的出现，使许多患者免于手术切除内分泌器官或卵巢放射去势，减少手术创伤和副作用，并有效降低乳腺癌患者的复发率以及死亡率，他莫昔芬无疑是乳腺癌内分泌治疗药物的首将功臣。

 

附言：由于篇幅关系未能详细介绍，当中还有许多他莫昔芬5年治疗时程延长等重要研究未能介绍。

 

 

参考文献

[1]  邵志敏，沈镇宇，徐兵河. 乳腺肿瘤学[M]．上海：复旦大学出版社，2018.

[2]  Lancet, 1983,1(8319):257-261.

[3]  Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1986, 4(4):459-471.

[4]  Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. N Engl J Med, 1988,319(26):1681-1692.

[5] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet, 1998,351(9114):1451-1467.

[6] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet, 2005,365(9472):1687-717.

[7]  Albain KS,et al. Lancet. 2009,374(9707):2055-2063.

 

 

 

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方医生|撰文

尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版